创新药物靶点发现Innovative drug target discovery
背景介绍：
共价药物，主要通过与靶点蛋白质上的特定氨基酸残基形成共价键来发挥作用，这些氨基酸残基包括半胱氨酸，赖氨酸，丝氨酸等，阿司匹林为最早发现的共价药物分子。此外，天然产物中也存在许多具有共价特性的代表性药物，如具备抗炎生物活性的冬凌草素。近年来，共价靶向药物逐渐受到药物研发企业的广泛关注。截至目前，已有至少6个针对激酶靶点的共价药物获得FDA批准上市，如针对BTK激酶的ibrutinib。
在细胞或组织中进行共价药物的靶点发现时，一个有效的方法是对活性小分子进行化学改造，引入报告基团（如生物素、生物正交基团等）。在保留小分子原有活性的基础上，这种改造使得我们能够在活细胞或组织中直接捕获与其相互作用的蛋白靶点。随后，通过富集、酶解、质谱鉴定和数据分析等步骤，可以获得关于靶点的组学信息以及小分子作用的氨基酸位点信息。然而，实际操作中，许多活性分子不易进行化学改造，或者与氨基酸残基反应后产生的产物不稳定，导致无法适用于质谱检测。针对这类挑战，bstbet贝斯特官网生物提供了一种有效的解决策略——竞争性位点鉴定。
服务内容：
技术平台：
我们的技术平台的核心在于一种通用型化学探针。当活性小分子与氨基酸残基反应并占据该位点时，与空白对照样本相比，这种通用型化学探针对该位点的标记会产生明显的信号差异。通过读取这部分标记信号的差异，我们能够准确地获得活性分子的靶点蛋白和氨基酸位点信息，包括预期的靶点（on-target）以及可能的非预期靶点（off-target）。这一技术平台为共价药物的靶点发现和药物作用机制研究提供了有力支持。
实验案例：
项目需求：AMG510由Amgen公司研发，是全球首款针对KRAS-G12C突变肿瘤的靶向药物。本项目旨在验证其在相应突变细胞中的靶点特异性和选择性。采用bstbet贝斯特官网生物DIA-ABPP平台，全面筛查AMG510在细胞内的共价靶点至氨基酸残基级别。
数据展示：实验数据显示，在对NCI-H358细胞进行四次重复实验中，系统分析了16992个来自5768个蛋白质的半胱氨酸位点。1μM AMG510处理下，KRAS_C12位点显著变化，而KRAS_C80不受影响，有力证明了AMG510对KRAS-G12C突变位点的高度特异性（标记的*表示目标半胱氨酸位点）。
